Зв’язки України зі Святим Престолом мають давню історію і беруть початок у часи Київської Русі.
Літописні джерела говорять про те, що князь Ярополк, син князя Святослава, приймав послів папи Бенедикта VII.
У 988 та 991 роках папа Іоанн ХV направляв свої посольства до князя Володимира. Пізніше, у 1001 році посольство князя Володимира було направлене до Риму, до папи Сильвестра ІІ.
Відносини Київської Русі з Папським Престолом підтримувалися й після схизми 1054 року.
У 1253 році Данило Галицький у місті Дорогичин приймає від папи Інокентія ІV королівські інсигнії.
Впродовж століть контакти київських та галицько-волинських князів, а також козацьких гетьманів з римськими папами мали не лише церковно-релігійне, але й політичне значення.
Іван Сулима – гетьман нереєстрових запорозьких козаків, за визначні походи в Крим і Османську імперію, у 1619 році одержав від папи Павла V золоту медаль з портретом Понтифіка.
З проголошенням 22 січня 1918 році Української Народної Республіки відносини України з Папським Престолом вступили в нову фазу розвитку і 16 березня 1919 року уряд УНР призначив графа Михайла Тишкевича керівником дипломатичної місії при Святому Престолі.
Після від'їзду на Паризьку конференцію посла УНР у Ватикані графа Михайла Тишкевича у січні 1919 року, у листопаді того ж року уряд Західноукраїнської Народної Республіки направляє до Святого Престолу дипломатичну місію, яку очолив Франц Ксаверій Бонн.
У свою чергу Ватикан призначив Апостольським представником в Україні Джованні Дженоккі .
Після відновлення Україною незалежності у 1991 році і встановлення дипломатичних відносин між Києвом і Святим Престолом 8 лютого 1992 року, у 2000 році у Римі було започатковано роботу Посольства України у Ватикані.
Першим Надзвичайним і Повноважним Послом України при Святому Престолі за сумісництвом було призначено Ковальську Ніну Климівну (З 09.09.1998 по 06.2003).
З 05.03.2004 по 14.06.2006 — Надзвичайним і Повноважним Послом України при Святому Престолі був Хоружий Григорій Фокович.
З 11.12.2006 по 19.07.2019 — Надзвичайним і Повноважним Послом України в Ватикані була Іжевська Тетяна Іванівна.